Пептидные лекарства обычно определяют как полимеры, состоящие из амидных связей с количеством аминокислотных остатков менее 40.В связи с высокой рецепторной активностью и селективностью пептидных препаратов с низким риском побочных эффектов к пептидам наблюдается большой интерес со стороны фармацевтической промышленности.В этот период было также много звездных лекарств, которые в основном были сосредоточены в индустрии метаболических заболеваний, таких как аналог GLP-1 сомалутид, желудочный ингибирующий пептид (GIP), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), тезипаратид и другие двойные препараты. -агонисты рецепторов.Кроме того, с ростом количества препаратов PDC и RDC.В настоящее время методы получения полипептидных препаратов в основном включают химический синтез и биологическую ферментацию.Биоферментация в основном используется для производства длинных пептидов.Преимуществами являются низкие затраты на производство, но невозможность введения неприродных аминокислот в последовательность пептида и невозможность выполнения различных декораций пептидной цепи.Поэтому его применение также сильно ограничено.Методы химического синтеза включают твердофазный синтез и жидкофазный синтез.Твердофазный синтез имеет существенное преимущество перед жидкофазным синтезом: в реакции можно использовать избыток материала, чтобы обеспечить полное связывание.Избыточные аминокислоты, усадочные агенты и побочные продукты можно удалить с помощью простых операций очистки, что позволяет избежать сложных операций последующей обработки и очистки и повысить эффективность работы, поэтому метод твердофазного синтеза получил наиболее широкое распространение.«Сырьем для химического синтеза пептидов являются исходные материалы, реагенты и растворители».Их качество, особенно качество исходного материала, может по-разному влиять на качество API.Исходный материал в основном относится к гарантированным производным аминокислот для жирных кислот с модифицированной пептидной цепью, полиэтиленгликоля и т. д. В качестве важных структурных фрагментов они классифицируются как материалы в структуре API, что напрямую связано с качеством API.Поэтому нам следует сосредоточиться на контроле исходного материала.
I. Рационализировать первоначальный выбор материала
ICHQ11 ясно предполагает, что если в качестве исходного сырья используется химический продукт, продаваемый на рынке, заявителю обычно не нужно обсуждать целесообразность этого.Химические продукты, продаваемые на рынке, как правило, могут использоваться не только в качестве исходного сырья для лекарств, но также могут продаваться на нефармацевтических рынках.Индивидуальные и синтезированные соединения не относятся к химическим продуктам, продаваемым на рынке.Хотя не существует немедицинского рынка, который бы защищал аминокислоты и соответствовал определению химикатов, продаваемых на рынке, согласно определению ICHQ11, они компактны, химически различимы и структурно ясны, их легко изолировать и очистить, а также можно идентифицировать и протестировать с помощью обычных аналитических методов. .Они имеют стабильные химические свойства, их легко хранить, транспортировать и синтезировать.
II.Контроль соответствующих веществ в исходном материале
Вышеупомянутые защитные аминокислоты включены в структуру АФИ как важная структурная часть, которая напрямую связана с качеством АФИ.Поэтому мы должны строго контролировать содержание примесей в исходном материале, понимать трансформацию и удаление этих примесей в установленном процессе и, наконец, выяснять связь между ними и примесями в АФИ.
Понимание исходных материалов полипептидных лекарств
В-третьих, остаток растворителя в исходном материале
В целом, учитывая специфику твердофазной генерации пептидов, большое количество растворителя будет использоваться для очистки пептидной смолы после завершения каждого этапа связывания аминокислот и отсоединения от защиты.Сырые пептиды, полученные путем крекинга пептидной смолы, также будут получены с помощью ВЭЖХ и подвергнуты сублимационной сушке.Таким образом, существует небольшой риск того, что небольшое количество растворителя, присоединенного к защитным аминокислотам, попадет в конечный АФИ.Однако особое внимание следует уделять остаткам ацетатных, бутилацетатных и спиртовых растворителей, поскольку эти растворители могут вызывать побочные эффекты с активными аминокислотами или пептидными цепями при активном связывании аминокислот.Например, во время связывания аминокислот остаточная уксусная кислота будет реагировать с открытой аминогруппой пептидной цепи, что приведет к закрытию конца пептидной цепи;Во время активности аминокислот остаточный спиртовой растворитель может реагировать с активной карбоксильной группой, что приводит к пассивации активной аминокислоты, уменьшению эквивалента аминокислоты и, в конечном итоге, к неполному связыванию аминокислот и отсутствию пептидных примесей.Компания контролирует бутилацетат, спирт, метанол и уксусную кислоту в сертификате подлинности, взяв в качестве примера аминокислоту от Zheng Yuan Biochemical.Стандарт бутилацетата составлял ≤0,5% бутилацетата, который фактически составлял 0,10%.Согласно ICHQ3C, бутилацетат для трех видов растворителей устанавливает стандарт 0,5% или менее в соответствии с требованиями ICHQ3C, но, учитывая, что аминоацетилирование бутилацетата может привести к риску, также занимайтесь бутилацетатом для стандартизации исследований. , чтобы определить более подходящие стандарты.
Время публикации: 29 августа 2023 г.