Зиконотид полиацетат, продаваемый как Prialt, представляет собой 27-аминокислотный, трехдисульфид-пептидный токсин, синтезированный из морской улитки южной части Тихого океана Conus Magus. Это первый из нового класса нейротерапевтических препаратов, принадлежащих к блокаторам кальциевых каналов N-типа (NCCBS). Он выборочно связывается с электросливными кальциевыми каналами N-типа в дендритах и терминалах аксона, тем самым ингибируя начальные афференты ноцицептивных стимулов. Это показано для пациентов с тяжелой хронической болью, которые требуют интратекального лечения и у которых плохая толерантность или плохая эффективность к другим анальгетическим методам, таким как системные анальгетики или интратекальный морфин. «Интратекальный зиконотидный полиацетат эффективен для лечения посттерпетической невралгии, боли при фантомной конечности, невропатической боли, связанной с ВИЧ, невропейской боли и послеоперационной боли».
Зиконотидный полиацетат представляет собой синтетический конотоксин ω-Mⅶa, первоначально сообщаемый как полипептидный компонент галлюциногенного конотоксина. Его аминокислотная последовательность состоит из 25 аминокислот: Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-ASP-Cy-Cys-thr-gly-ser-arg-scr-lya-cys-cys-amise. Фармакологическая активность этого полипептида зависит от неповрежденных дисульфидных связей, и эти связи являются ключевыми детерминантами молекулярной структуры. 3D -структура зиконотидного полиацетата была получена ЯМР. Дисульфидные связи C1-C16, C8-C20 и C15-C25 складывают полипептид в ω-соединение, показывая характеристики ω-семейства. Кроме того, в структуре присутствует 3-цеточный β-рам, что дополнительно повышает ее стабильность. Поверхность зиконотидного полиацетата демонстрирует высокую степень гидрофильности из -за взаимодействия заряда и полярности аминокислот.
Структура зиконотидного полиацетата показывает его потенциал в качестве лекарственного средства: во -первых, длина аминокислотной последовательности и его складывание для формирования активной структуры обеспечивают новые возможности для искусственного синтеза и клинического применения; Во -вторых, гидрофильность молекулы позволяет легко сформировать гидратированную форму лекарственного средства; В -третьих, на стабильность зиконотидного полиацетата может подвергаться воздействию окислительных агентов или восстановительных агентов, таких как кислород, из -за дисульфидной связи и метионина в положении 12; Наконец, его относительный размер и гидрофильность ограничивают его способность проникнуть в ткани, что означает, что зиконотидный полиацетат может быть доставлен непосредственно в клеточную область целевой терапии для оптимальных результатов. Фармакологическое действие
Интратекальный зиконотидный полиацетат эффективен в некоторых моделях боли в грызунах, таких как воспалительная боль и хроническая невропатическая боль. Кроме того, эти результаты также четко указывают, что зиконотидный полиацетат достигает своего анальгетического эффекта, действуя на мишени N-VSCC.
Клинический механизм действия этого препарата неизвестен. Исследования на животных показали, что он может связываться и блокировать кальциевые каналы N-типа в поверхностном первичном ноцицептивном афферентном нерве в спинном дорсальном роге, тем самым ингибируя высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров из терминалов первичного афферентного нерва, чтобы противостоять восприятию травмы.
Структура зиконотидного полиацетата состоит из трех дисульфидных связей, образующих компактную и жесткую структуру и содержит четыре асимметричные петли. Это позволяет ему связываться с NCC с высокой аффинностью и селективностью, тем самым обратимо блокируя приток ионов кальция и ингибируя возбудимость нейронов и высвобождение нейротрансмиттера. Исследования на животных показали, что зиконотидный полиацетат способен уменьшать боль в экспериментальной модели крысы обратимым и дозозависимым образом. Кроме того, зиконотидный полиацетат может оказывать специфическое влияние на болевые рецепторы. При применении непосредственно к месту повреждения нервов у крыс зиконотид полиацетат снижал термическую гипералгезию и механическую боль, но не оказывал влияния на нормальные нервы крысы. Зиконотидный полиацетат не приводил к толерантности к анальгетическому эффекту при введении крысам интратекальной инъекцией. В отличие от морфина, интратекальная инъекция зиконотидного полиацетата не индуцировала депрессию дыхания у крыс, когда использовалась антиноцицептивная доза. «После интратекального введения зиконотидного полиацетата (1, 5, 7,5 или 10 мкг в час) у 24 пациентов с хронической болью, никаких изменений, связанных с дозой или связанными с временем, не было отмечено». Исследования in vitro показали, что зиконотидный полиацетат частично блокировал высвобождение норэпинефрина, не влияя на высвобождение ГАМК и глутамата, и не блокировали никотиновые ионные каналы рецептора ацетилхолинового рецептора в нейронах.
Время сообщения: 2025-07-16